杨农教授：MET 14跳突晚期NSCLC初治、经治患者皆可获益，赛沃替尼未来必仍大有可为!

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间质-上皮细胞转化因子(MET)是临床发现的非小细胞肺癌(NSCLC)重要治疗靶点，MET 14号外显子跳跃突变(MET 14跳突)是其临床常见的异常类型之一。多项研究证实MET-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)可极大地改善MET 14跳突晚期NSCLC患者生存获益，并获得了国内、外指南的极力推荐。

2024年3月20-23日，欧洲肺癌大会(ELCC)于捷克布拉格顺利召开，会上报道了一项评估赛沃替尼治疗MET 14跳突局部晚期或转移性NSCLC疗效及安全性的Ⅲb期确证性临床研究，该研究由我国上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授牵头进行，并委托杨农教授团队张永昌副主任于次此大会中汇报了研究新数据，该研究究竟会为临床实践带来怎样的影响?赛沃替尼未来还有怎样的临床应用潜力?特邀杨农教授进行分析、点评。

赛沃替尼为MET 14跳突NSCLC患者保驾护航

既往研究显示，MET 14跳突在NSCLC中的发生率约为2%左右，且以老年患者居多。不仅如此，MET 14跳突NSCLC通常具有高侵袭性，患者接受抗肿瘤治疗易出现耐药性，患者预后通常更差。相关数据显示，MET 14跳突晚期NSCLC患者一线接受化疗，中位OS仅为6.7个月，并不能满足患者的临床治疗需求。此外，虽然有数据显示相比于PD-L1低表达患者，PD-L1高表达NSCLC患者MET 14跳突阳性率显著更高，但MET 14跳突NSCLC患者对免疫治疗普遍反应较差。

靶向治疗的出现，为MET 14跳突NSCLC临床诊疗带来了剧变，帮助此类患者生存得到显著提升。在前不久刚刚结束的2024 ELCC中报道的一项Ⅲb期确证性临床研究很好地证明了这一点，该研究评估了MET-TKI赛沃替尼用于治疗MET 14跳突局部晚期或转移性NSCLC初治或经治患者的疗效及安全性。

不仅如此，赛沃替尼用于MET 14跳突NSCLC患者后线治疗疗效同样出众。数据显示，既往接受过系统性治疗的患者接受赛沃替尼治疗后，ORR为39.2%，DCR为92.4%，中位PFS为11.0个月。更为重要的是，初治患者与经治患者接受赛沃替尼治疗时，中位至缓解时间(TTR)均在1.5个月左右，分别为1.4个月与1.6个月，表明赛沃替尼可快速改善患者病情，并为患者带来优异且持久的临床疗效。

兼顾安全性与可及性

赛沃替尼为MET 14跳突晚期NSCLC长期治疗提供保障!

从此项Ⅲb期研究中可以看出，赛沃替尼对于初治或经治MET 14跳突晚期NSCLC患者均可产生出色的疗效，显著提升了患者的临床获益。但需要注意的是，随着患者生存时长的不断延长，患者亦需要接受更为长期的药物治疗，这对于药物在治疗过程中所表现出的安全性与耐受性，甚至是药物的可及性均提出了更高的要求。

此次研究数据显示，在接受赛沃替尼一线或后线治疗的所有患者中，虽然3级及以上与治疗相关的治疗期间不良反应(TRAE)发生率为60.2%，但其中常见的TRAE主要为肝功能异常、丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高以及外周水肿等，且大部分患者均可控可耐受，仅有8.4%的患者因TRAE提前终止治疗，研究中并未出现新的安全性信号，与此前研究所报道的数据一致。不仅如此，国内多位专家此前曾联合编撰、发布《赛沃替尼相关不良反应管理的中国多学科专家共识》，对赛沃替尼常见的不良反应提供了应对方案，为临床中患者接受赛沃替尼长期治疗提供了保障。

2021年6月，基于一项陆舜教授牵头进行的Ⅱ期临床试验(NCT02897479)，赛沃替尼获得国家药品监督管理局(NMPA)批准，用于治疗既往系统治疗后进展或无法耐受含铂化疗的MET 14跳突晚期NSCLC并被纳入国家医保目录名单。此外，目前赛沃替尼已成功获得《中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2023》的Ⅰ级推荐，而在《中国肿瘤整合诊治指南(CACA)——肺癌》中赛沃替尼已被列为MET 14跳突NSCLC患者一线治疗可考虑使用药物。这使得赛沃替尼成为了针对MET 14跳突晚期NSCLC，可同时兼顾疗效、安全性与可及性治疗药物，为此类患者临床治疗带来了全方位的提升。

优化策略，攻克耐药!

MET 14跳突NSCLC临床治疗仍需继续探索

如何克服耐药是包括MET-TKI在内的抗肿瘤药物当前面临的主要问题。MET-TKI的耐药机制复杂多样，既包括了原有MET基因原发性改变，也包括在MET-TKI用药后出现的新突变;既包括其他相关基因的扩增或激活，也包括MET相关信号通路的改变等。

相关研究显示，MET基因中D1228V、H1094、G1163、L1195等位点突变以及MET ex14等位基因扩增是可能导致患者出现TKI耐药的MET异常类型。此外，TP53、KRAS、EGFR、HER3、BRAF基因扩增或突变、RAS-MAPK旁路激活、RTK-RAS-PI3K通路基因突变等亦是临床常见的导致患者TKI继发耐药的机制。

需要注意的是，目前临床对于MET 14跳突NSCLC的TKI耐药机制探索相对较少，尚不完全清楚，相关后续治疗方案亦需进一步探索，《MET 14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗专家共识》中指出，针对MET 14跳突NSCLC TKI耐药，可考虑通过不同MET-TKI互换或采用其它联合治疗的方式进行治疗，或许以赛沃替尼等MET抑制剂为基础的联合治疗方案将成为破局关键。

赛沃替尼不仅是MET 14跳突NSCLC的优选治疗方案，其在MET扩增和MET过表达NSCLC领域也取得了重要进展。目前，多项赛沃替尼的临床注册研究(SACHI, SAFFRON, SANOVO)和探索性研究(SOUND, FLOWERS)正在相关领域进行试验和探索。相信随着临床研究的不断深入，赛沃替尼未来必将在国内临床大有可为，并惠及更多国内患者，为实现《“健康中国2030”规划纲要》中提出的战略目标，也为助力临床实现肿瘤“慢病化”发挥出更多力量。

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