HR+/HER2-乳腺癌患者福音，高选择性PI3K抑制剂Inavolisib获CDE突破性疗法认定，开启HR

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2024年4月2日，国家药监局药品审评中心(CDE)官网显示，罗氏PI3K抑制剂GDC-0077(通用名：Inavolisib)纳入突破性治疗品种名单，与哌柏西利和内分泌疗法联合用于治疗PIK3CA突变、激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性、局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。

新一代PI3K抑制剂Inavolisib，兼具高选择性抑制PI3Κα与特异性降解PI3Κα突变蛋白功能的双重作用机制，联合CDK4/6抑制剂和内分泌疗法可带来双倍无进展生存期(PFS)获益，填补PIK3CA突变型HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗空白，开启HR+精准治疗新时代。

突破性治疗认定通常授予用于防治严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病，且尚无有效防治手段或者与现有治疗手段相比有足够证据表明具有明显临床优势的创新药或者改良型新药等。此次高选择性PI3K抑制剂Inavolisib纳入突破性治疗品种名单也有望加速其中国上市审评审批流程，更快惠及广大中国乳腺癌患者。

HR+/HER2-晚期乳腺癌约占总体乳腺癌的70%，内分泌治疗是其重要治疗手段，但仍存在预后较差人群。PI3K/AKT/mTOR(PAM)信号通路在乳腺癌中存在广泛激活，与乳腺癌发生、进展以及预后较差密切相关，近几年以PAM信号通路中的关键分子作为靶点的抗肿瘤治疗成为了HR+/HER2-晚期乳腺癌的研究热点。由于PI3K位于PAM信号通路上游，在该通路中扮演着重要角色，故PI3K抑制剂在PAM通路抑制剂的研发中格外受到关注。

Inavolisib是一款具有高选择性的PI3Kα抑制剂，其对PI3Kα的选择性抑制力是其它I类PI3K亚型的300倍，而且可以特异性地降解p110α突变体，防止PIP3累积，使下游ATK信号传导减弱，从而抑制细胞增殖，且减少因抑制野生型信号传导所致的全身性副作用。因此，Inavolisib兼具高选择性抑制PI3Κα并且能特异性降解PI3Κα突变蛋白的双重作用机制，可以实现持续的通路抑制，具有极大的治疗潜力，在临床中或可提供更持久的疾病控制，更好地改善患者预后。

临床中约有40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突变。相比PIK3CA野生型患者，PIK3CA突变型HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的预后较差，传统治疗效果不佳。基因测序等精准医疗技术的发展为个体化治疗开辟了新的途径，增加了患者使用新型药物的机会。新一代PI3Kα抑制剂Inavolisib的出现，无疑为PIK3CA突变型HR+/ HER2-晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。此次Inavolisib获得CDE突破性治疗认定，将进一步开启精准治疗的新纪元，革新PIK3CA突变型HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗格局，给更多晚期患者带来精准、高效、安全的治疗选择。

III期临床研究INAVO120作为2023年SABCS大会上的BREAKING NEWS重磅发布，探索了Inavolisib+CDK4/6抑制剂+内分泌治疗三药联合方案的疗效及安全性。结果显示，与哌柏西利和氟维司群的对照组相比，Inavolisib+哌柏西利+氟维司群的三药联合方案实现PFS超双倍获益(15.0个月 vs 7.3个月)，降低57%的疾病进展或死亡风险(HR= 0.43，95%CI 0.32-0.59;p<0.0001)。并且无论是不同地域、绝经前/后、肝转移是/否、原发内分泌耐药/继发内分泌耐药等关键性亚组患者，接受Inavolisib+哌柏西利+氟维司群治疗均观察到与总人群一致的获益。

此外，其他次要终点的数据显示，联合治疗组的客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)和疾病控制率(DCR)均有明显提高。虽然OS数据尚未成熟，但已观察到获益趋势。总体而言，该研究支持Inavolisib+哌柏西利+氟维司群作为PIK3CA突变型HR+/HER2-晚期乳腺癌患者新的治疗方案。

由于PI3Kα参与调节胰岛素介导的血糖控制，所以广泛抑制PI3Kα可引起组织糖代谢异常，从而导致患者高血糖及外源性胰岛素增加，并重新激活肿瘤细胞中的PI3K信号，进而削弱PI3K抑制剂疗效，导致较高的不良反应率和脱靶毒性风险10,11。Inavolisib作为具有作用机制的高选择性PI3K抑制剂，可在野生型p110a蛋白没有显著改变的情况下特异性降解突变型p110a蛋白，可以减少因抑制野生型信号传导所致的全身性副作用。

近年来，Inavolisib积累的安全性循证医学证据愈加丰富，其中Ib期研究GO39374的长期安全性数据12显示，Inavolisib或联合治疗在总人群和长期治疗组人群(≥1年)的安全性良好，仅约2%的患者发生导致治疗终止的AE。INAVO120研究也显示Inavolisib联合治疗安全性可控，停药率低 ，未观察到新的安全性信号。以上安全性结果均表明Inavolisib长期治疗的耐受性良好，安全性特征便于临床管理，极大消除了患者对于使用PI3Kα抑制剂的安全性顾虑。

目前，Inavolisib在乳腺癌治疗领域还有两项Ⅲ期临床研究——INAVO121、INAVO122正在进行，INAVO121研究旨在评估PIK3CA突变型HR+/HER2-局部晚期/转移性乳腺癌患者使用Inavolisib/Alpesilib+氟维司群联合治疗的疗效及安全性，INAVO122研究则将Inavolisib+帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂联合方案与安慰剂+帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂联合方案进行比较，以评估其作为PIK3CA突变型HER2+晚期乳腺癌患者一线维持治疗的效果。期待这些研究结果尽快出炉，为Inavolisib联合治疗提供更多循证医学证据，以进一步改善晚期乳腺癌患者的治疗结局。

在精准治疗理念下，乳腺癌患者生存期不断延长，目前乳腺癌防治已步入了慢病化管理时代。为了让患者不仅活得更长，还能活得更好，除了药物创新外，乳腺癌治疗领域的剂型创新，也改善了药物使用体验，提升了患者依从性。如在HER2+乳腺癌领域，两款抗HER2皮下注射制剂曲妥珠单抗皮下制剂、帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂在去年先后获得国家药品监督管理局(NMPA)批准，用于治疗HER2阳性早期和转移性乳腺癌患者。两种皮下制剂突破了肿瘤单抗类药物给药技术瓶颈，仅需2~8分钟即可完成治疗，彻底革新了乳腺癌靶向治疗传统模式，为中国的乳腺癌患者提供了更加灵活、便捷的治疗选择。

相信更多创新药物的出现将继续满足广大乳腺癌患者的治疗需求，帮助更多乳腺癌患者提高生存获益、改善生活质量，让我国乳腺癌患者向着身心治愈的目标更进一步，助力“健康中国2030 ”战略目标早日达成。

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