新辅助靶向治疗路在何方?丨2024北大肿瘤医院胸部肿瘤论坛

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随着精准医学的日益进步，靶向和免疫疗法在非小细胞肺癌(NSCLC)领域已由最初的晚期应用扩展至早期阶段，相关的临床研究呈现出蓬勃发展的态势。在新辅助治疗领域，免疫治疗已取得突破性进展，靶向治疗的研究尚处于初步探索阶段。在近日召开的2024年北大肿瘤医院胸部肿瘤论坛暨第19届胸外科新进展与新技术演示学习班上，北京大学肿瘤医院闫万璞教授以“EGFR阳性NSCLC新辅助治疗进展”为题，梳理了新辅助靶向治疗目前存在的问题及挑战，引发全场热烈讨论。

困境：新辅助靶向单药治疗效果不佳

自2009年IPASS研究拉开肺癌精准靶向治疗的序幕后，靶向治疗药物迅猛发展。时至今日，EGFR TKI已呈现“三代同堂”的局面，这些药物的适应症范围已经拓展到NSCLC的各个治疗环节，包括后线治疗、一线治疗，乃至辅助治疗，如今正在向最后一块拼图——“术前新辅助治疗”阶段积极迈进。回顾相关前瞻性研究，EGFR突变NSCLC患者新辅助靶向单药的疗效不甚理想，主要病理缓解(MPR)率为单纯新辅助靶向治疗的有效率远远未达到预期。

在此背景下，闫教授指出，未来EGFR突变NSCLC患者新辅助治疗的探索可能主要集中在两个方向：

一方面是免疫治疗的拓展，以CheckMate 816研究为代表的化疗联合免疫治疗的新辅助治疗模式已得到世界认可，写进权威指南共识。既往认为EGFR突变阳性患者并非免疫治疗的敏感人群，而国内研究表明，新辅助化疗联合免疫治疗在该人群中取得了相当程度的pCR和接近40%的MPR。

另一方面是靶向治疗的深入探究，EGFR突变患者呈现出高度异质性，存在多种亚型。面对复杂的人群基线特征，联合治疗是EGFR突变NSCLC新辅助治疗的一个可选方向。目前，三代EGFR TKI联合化疗的新辅助治疗策略正在临床研究阶段，包括III期NeoADAURA研究，该研究旨在对比单纯化疗、奥希替尼单药与奥希替尼联合化疗三个队列在EGFR突变阳性II-IIIB/N2期NSCLC新辅助治疗阶段的疗效;以及旨在探索伏美替尼联合化疗新辅助治疗可切除II-IIIB期EGFR突变阳性NSCLC的FORESEE研究等。

曙光：新辅助靶向联合治疗初显锋芒

近年来，对EGFR突变NSCLC进行了诸多靶向联合化疗的探索。去年公布的FLAURA-2研究数据表明，接受奥希替尼联合化疗一线治疗晚期NSCLC的治疗策略显示出显著的临床获益。该研究数据强化了联合疗法在改善晚期肺癌患者临床预后方面的潜力，为未来治疗策略的制定提供了有力的科学依据。基于这一进展，北京大学肿瘤医院与中山大学肿瘤医院联合开展了一项真实世界研究，旨在评估既往接受新辅助靶向联合化疗治疗后接受手术的EFGR突变阳性NSCLC患者的疗效和安全性。

研究共纳入30例患者，平均年龄为60岁。其中女性患者较多，占到63.3%;吸烟史方面，76.7%患者从未吸烟;组织学亚型上，肺腺癌也占据绝大多数(93.3%);EGFR突变类型上，19号外显子缺失(Ex19 del)和L858R点突变分别占到53.3%和36.7%。患者基线符合既往统计的国内患者特征。

闫教授表示，尽管这是一个小样本研究，其结果受到许多客观因素影响，但初步数据显示，新辅助化疗联合靶向治疗策略展现出了令人鼓舞的潜力。

静待：前瞻数据能否经受临床试验的考验?

该项真实世界研究的结论能否经受住临床试验的考验呢?III期大型临床研究NeoADAURA研究去年已经结束入组。对此，闫教授提出了自己的见解，他表示：EGFR TKI杀伤肿瘤之后机体自身的修复机制与化疗或免疫治疗有所区别，所以用MPR和pCR率去评估TKI药物的疗效可能并不契合。或者说对于接受靶向治疗的患者，MPR和pCR与远期生存获益的关系可能并没有像接受化疗或者免疫治疗那么密切。

因此闫教授认为，NeoADAURA研究的pCR和MPR率结果或许并非重点，他更加期待在无事件生存期(EFS)和远期生存方面的研究结果。

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